从唐氏综合征到阿尔茨海默病

截至2022年底，华大基因的无创产前基因检测的累积检测量已超过1,200万例。该技术主要通过孕妇的静脉血样本中胎儿游离的DNA来检测胎儿是否罹患唐氏综合征等染色体疾病。这项基因检测技术，为千万家庭进行科学的生育决策提供了精准性依据。

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唐氏综合征，是引起新生儿出生缺陷的最常见的疾病之一，通常是由于21号染色体的整条或者部分出现了一个多余拷贝而引起，因此也称为21三体综合征 (缩写T21)。正常情况下，我们每条常染色体有两个拷贝，多了这条染色体之后，相关器官、系统会出现一系列病变和功能紊乱，临床特征包括特殊面容、多发畸形、生长发育迟缓等。T21患者患心脏缺陷和某些血液疾病的风险也会增加，如儿童时期的白血病、自身免疫性疾病和反复感染。随着唐氏综合征患者年龄增长，他们患阿尔茨海默病 (AD) 的风险也会增加。事实上，所有T21成年患者在40多岁时都会发展出与AD一致的神经病理学，在55-60岁时，至少70%的人会出现痴呆。T21患者是早发型阿尔茨海默病 (即65岁以下发病的患者) 患者中最大的群体。

小知识：人类第21号染色体

✧ 1959年，遗传学研究明确了21号染色体的额外拷贝导致唐氏综合征 (T21)，T21是最早得到学术界认可的染色体疾病。

✧ 2000年5月，人类基因组计划科学家解析了人类21号染色体的完整基因组序列，这是第二条完全测序的人类染色体。

✧ 21号染色体是人类常染色体中最小的染色体，其DNA包含约4,800万个碱基对，编码约数百个基因，这些基因为制造蛋白质提供了指令。21号染色体的额外拷贝导致唐氏综合征，该染色体上的基因与阿尔茨海默病和某些癌症等疾病有关。 

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T21对AD病因学的启示

上世纪20年代，学者们就观察到T21成年患者和AD患者存在大脑病理的相似性。1984年，科学家从AD患者大脑斑块中成功分离并测定了β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的部分氨基酸。随后，从两名成年T21患者的脑膜血管中分离出另一种“β蛋白”，与从AD患者中分离的蛋白具有相同的氨基酸序列。

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1987年，借助于分子生物学技术，学者们将编码Aβ的APP基因定位到21号染色体，为这两种疾病之间的联系找到了线索。此前，有研究报导了家族遗传性AD病例，根据发病特点，学者们推测是由常染色体显性的基因缺陷引起的。1987年，借助于基因连锁分析，将家族性AD的致病基因区域定位到了21号染色体，而APP正是该区域最可能的候选基因。那么，如果APP基因有缺陷，能否确定能够引发AD呢？1991年，科学家在早发型AD病例中鉴定出了APP基因的一种突变 (V717I)。随后，其他的病例中验证了这种突变的存在。这些发现揭示了APP基因缺陷可以引起某些阿尔茨海默病的发生。APP因此成为第一个明确的AD致病基因。这一发现为AD病因研究提供了新的思路，也为T21病程发展提供了新的见解。

是什么导致T21患者的AD患病

风险增加？

科学家认为，21号染色体在T21和AD相关性中发挥着关键作用。

我们已经知道，这两类疾病大脑中都存在β-淀粉样蛋白 (Aβ) 沉积，相比于在老年阶段患AD的非唐氏综合征患者，T21患者大脑中的Aβ沉积要早几十年发生。神经病理学特征方面的重叠，提示这这两种疾病可能存在某些共同的机制。

T21是由21号染色体三体引起的，这条染色体包含数百个基因，包括APP基因。该基因编码产生淀粉样蛋白，与AD相关的大脑病理变化有关，淀粉样蛋白在大脑中的积聚破坏了脑细胞之间的交流方式。多余拷贝的APP基因造成该基因的过量表达，可能还会引起其他细胞理化异常。例如，内吞作用对于神经营养因子的传递转运至关重要，如果发生异常，可能也与这两种疾病发病有关。

几乎所有40岁以上的成年T21患者都有淀粉样蛋白积累。1998年，英国学者报道了一名78岁的部分21染色体三体的T21患者，其APP基因所在区域未受影响，该患者的神经心理学、磁共振成像和神经病理学评估，均未发现阿尔茨海默病的证据，进一步支持了APP在这两种疾病中的作用。

APP并不是T21中唯一出现三体性异常的基因，其他基因的数量增加可能也在疾病发生发展中起重要作用。例如，神经炎症与认知缺陷有关，在21号染色体上发现的许多炎症基因可能导致T21患者的神经退行性变。21号染色体的三体异常，也会导致该条染色体上甚至整个基因组中的甲基化改变，影响基因表达，从而引发疾病。总之，正是21号染色体的这种独特的特性使唐氏综合症患者更容易发生AD。

除了额外基因的影响，T21患者患AD的风险增加，可能也与先天性心脏缺陷等其他健康问题有关。心血管疾病本身也是AD发病的危险因素。而T21患者极有可能出现与心脏有关的严重问题，大约50%的T21患者患有先天性心脏缺陷，这种情况在普通人群中比较罕见，这可能也是引起T21患者发生AD的风险因素之一。

T21与AD

是影响脑健康两类代表性疾病

脑健康，包括脑在认知、感官、社会情感、行为和运动方面的健康状态，使我们能够充分发挥自己的潜力。脑也是神经系统的重要组成部分，后者是机体内对生理功能活动的调节起主导作用的系统。脑和神经系统的疾病可以发生在整个生命过程中，包括脑生长异常、结构受损和/或功能受损。

T21与AD，是影响脑健康的两类代表性疾病。前者导致出生缺陷，属于发育类疾病，而AD属于神经退行性疾病，这是一类以神经元的结构和功能逐渐丧失为特征的神经系统病变，表现为认知、情绪、行为等功能的异常。相比出生缺陷，AD大多在成年后尤其是老年阶段患病，是引起痴呆与认知障碍的最常见的疾病。

尽管年龄是痴呆与认知障碍的最强风险因素，但这并不是衰老的必然结果。此外，痴呆也并不只影响老年人，也存在年轻起病的痴呆 (定义为65岁之前出现症状)，占病例的9%。近日宣武医院贾建平教授团队报道了一名19岁的阿尔茨海默病病例，是迄今为止最年轻的患者，改写了对AD发病年龄的认识。

结 语

阿尔茨海默病的发病机制是当前医学的重要挑战。寻找T21与AD这两种疾病的关联性，也许能为阿尔茨海默病研究提供了新的思路。科学家们正在努力理解为什么一些唐氏综合征患者会患上AD，而另一些人则不会。相关发现有助于了解阿尔茨海默病是如何开始和发展的，从而指导人们开发出可以阻止、延迟甚至预防疾病过程的药物或其他治疗方法，促进这“一小一老”两种代表性疾病的精准预防与诊疗研究。

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